癌症风险随年龄下降，MSK研究揭示原因

当谈到癌症时，衰老是一把双刃剑，研究人员越来越了解到这一点。年龄被认为是癌症最重要的风险因素。这是因为基因突变在数十年间逐渐累积，最终推动了癌症的发展。现在，来自纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）及其合作者的研究人员提供了一项新的证据，表明高龄也可以对癌症起到保护作用。这项在小鼠肺癌模型中进行的研究于12月4日发表在《自然》杂志上。

“我们知道，随着年龄的增长，人们患癌症的风险会增加，”该研究的第一作者、MSK斯隆凯特琳研究所Tuomas Tammela博士实验室的博士后研究员Xueqian Zhuang博士说。“但关于衰老如何实际上改变癌症生物学，仍有很多未知之处。”Zhuang博士指出，像许多类型的癌症一样，肺癌大多在70岁左右被诊断出来。但一旦到了80或85岁，发病率开始下降。

“我们的研究有助于解释为什么会出现这种情况，”她补充道。“衰老的细胞失去了再生能力，因此也失去了癌症中发生的失控生长。”总体而言，研究人员认为这些发现有两个关键含义：首先，它们指出了铁在衰老细胞再生能力中的未被充分认识的作用，这表明针对铁代谢的疗法可能在年轻人中比老年人更有效；其次，它们强调了早期干预和预防措施的价值，特别是在大多数癌症启动的时间窗口内。

细胞再生能力与铁代谢的联系

为了研究为什么癌症发病率在早年高峰期后再次下降，MSK研究团队研究了一种常见的肺癌类型——肺腺癌的转基因小鼠模型。肺腺癌约占全球所有癌症死亡的7%。在实验室模型中研究衰老的一个挑战是，小鼠需要两年时间才能达到相当于人类65-70岁的年龄，这使得实验变得漫长且资源密集。但对于MSK的研究人员来说，这种努力是值得的。

科学家们发现，随着小鼠年龄的增长，它们会产生更多的NUPR1蛋白。更多的NUPR1使肺部细胞的功能表现得像是缺铁。“实际上，老年细胞中的铁含量更多，但由于我们尚未完全理解的原因，它们的功能表现得像是缺铁，”Zhuang博士说。由于老年小鼠的细胞功能表现得像是缺铁，它们失去了部分再生能力。而这种再生能力直接与癌症的发生相关，因此老年小鼠产生的肿瘤远少于年轻小鼠。

有趣的是，通过给老年小鼠补充额外的铁或减少其细胞中的NUPR1量，这种效应可以逆转。“我们认为这一发现可能有立即帮助人们的潜力，”Tammela博士说。“目前，数百万人，尤其是在COVID-19大流行之后，因肺部未能从感染中完全恢复或其他原因而患有肺功能不全。我们在小鼠实验中发现，补充铁可以帮助肺部再生，而且我们有非常有效的药物递送方法，如哮喘吸入器。”

但这也凸显了这一发现的双刃剑性质。通过恢复肺部细胞的再生能力，也在增加组织发展癌症的能力，研究显示。“因此，这种治疗方法可能不适合那些有高癌症风险的人，”他补充道。

老年和年轻患者对靶向铁代谢治疗的反应可能不同

研究团队的发现还对基于一种称为铁死亡的细胞死亡类型的疗法具有重要影响。铁死亡是在2012年发现的，目前有许多诱导铁死亡的小分子化合物以及此前获得FDA批准的药物正在研究其杀死癌细胞的潜力。研究人员发现，老年细胞对铁死亡的抵抗力远大于年轻细胞，因为它们的功能表现得像是缺铁。这意味着靶向铁死亡的治疗在老年患者中可能不如在年轻患者中有效。

“我们在探索所有这些铁生物学的过程中发现，铁死亡确实具有抑制肿瘤的作用，正如大家所怀疑的那样，但在年轻动物中更为显著，”Tammela博士说。Zhuang博士补充道：“对我们来说，这表明随着细胞老化，细胞的生物学特性发生变化，对药物的敏感性也随之变化。因此，医生在临床试验中需要特别注意观察老年和年轻患者的反应。”

对于Tammela博士来说，研究最终有一个更大的启示。“我们的数据表明，在癌症预防方面，发生在我们年轻时的事件可能比后来发生的事件更加危险，”他说。“因此，防止年轻人吸烟、晒太阳或接触其他明显的致癌物质可能比我们想象的更重要。”

其他作者、资助者和披露

其他作者包括：澳大利亚Victor Chang心脏研究所的Qing Wang、David T. Humphreys和Yuna Landais；澳大利亚新南威尔士大学Victor Chang心脏研究所的Emily S. Wong；阿尔伯特爱因斯坦医学院的Alexander Ferrena和Deyou Zheng；MSK的Simon Joost、Melissa Blum、Klavdija Krause、Selena Ding、Yingqian Zhan、Ronan Chaligné、Umeshkumar K. Bhanot、Richard P. Koche和Matthew J. Bott；MSK和威尔康奈尔医学的Zhuxuan Li和Sebastian E. Carrasco；约翰霍普金斯大学的Yang Zhao和Thomas Pisanic；英国剑桥大学的Joo-Hyeon Lee；芬兰赫尔辛基大学和瑞典卡罗林斯卡研究所的Pekka Katajisto；麻省理工学院的Yadira M. Soto-Feliciano；哥伦比亚大学的Tiffany Thomas。

这项工作得到了Mark Foundation for Cancer Research新兴领袖奖、GO2 Foundation for Lung Cancer以及MSK国家癌症研究所癌症中心支持拨款（P30-CA008748）的支持。此外，还得到了纽约干细胞科学NYSTEM（C32559GG）的资助，该资助由MSK干细胞生物学中心提供；MSK肺癌研究中心；Hope Funds for Cancer Research；Alan和Sandra Gerry基金会；澳大利亚国家卫生和医学研究委员会研究员奖（GNT2009309）；ARC发现项目（DP200100250）；Snow Medical Fellowship；Josie Robertson；美国癌症协会；Rita Allen；以及V基金会的资助。该研究还依赖于MSK的综合基因组学操作核心（由Cycle for Survival和Marie-Josée和Henry R. Kravis分子肿瘤学中心资助），以及斯隆凯特琳研究所的流式细胞术、比较病理学实验室和组织学核心设施，以及Victor Chang心脏研究所创新中心。

披露：Tammela博士是Lime Therapeutics的科学顾问，并持有股权。他的配偶是Recursion Pharmaceuticals的员工，并持有股权。Tammela实验室从Ono Pharma获得了与本研究无关的资金。Wong博士在Gertrude Biomedical持有股权，她的配偶是该公司的联合创始人并持有股权。其他作者声明无竞争利益。

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